Vor reuși, oare, Meredith Grey și Derek “McDreamy” Shepherd să rămână fericiți până la adânci bătrâneți, precum în basme? Meredith a înțeles că ea și Derek pot forma un cuplu extraodinar, dar acum au de înfruntat suișurile și coborâșurile vieții în doi.
Continuând primul lor an ca medici rezidenți la Seattle Grace Hospital, Meredith, Cristina Yang, Izzie Stevens și Alex Karev sunt, totodată, și mentorii propriilor interni, printre care se află și sora vitregă a lui Meredith, Lexie Grey. Lexie este colega de cameră și confidenta lui George O’Malley care, după divorțul de Callie, despărțirea de Izzie și vestea că a picat testul de rezident, se luptă din răsputeri să își revină atât pe plan personal, cât și profesional.