Esposito a debutat încă din 1966 cu un show pe Broadway și a avut mai multe apariții în diverse filme și producții TV din care amintim “The Usual Suspects”, “Malcolm X”, “CSI: Miami”, “Law and Order” sau “Homicide: Life on the Street”. Începând cu 2009, actorul i-a dat viață infamului traficant de droguri Gustavo „Gus” Fring în serialul-fenomen “Breaking Bad”. Pentru acest rol, Esposito a câștigat trofeul pentru cel mai bun actor în rol secundar oferit de Critics’ Choice și a fost nominalizat și la prestigioasele premii Emmy. În plus, Gus Fring a fost inclus pe lista celor mai malefici antagoniști ai tuturor timpurilor (locul 3), întocmită de TV Guide în 2013.
Personajul machiavelic interpretat de Esposito nu a lipsit nici din spin off-ul “Better Call Saul”, serial care s-a bucurat de o largă apreciere din partea publicului și a criticilor, la fel ca “fratele său mai mare”, “Breaking Bad”, trecându-și în palmares 23 de nominalizări la Premiile Emmy și 2 la Globurile de Aur, printre altele.
Giancarlo Esposito a făcut parte și din universul DC, împrumutându-și vocea pentru adaptări animate precum “The Son of Batman” (Ra’s al Ghul) sau “Batman: Assault on Arkham”(Black Spider).
Esposito se alătură lui Andrew Scott (“Sherlock”), Jim Beaver („Supernatural”, „Deadwood”), Chase Coleman („The Originals”, „Boardwalk Empire”) și David Lloyd (unul dintre cei doi creatori ai benzii desenate, ecranizate ulterior, “V for Vendetta”), într-o ediție East European Comic Con memorabilă.