Sezonul se concentrează în special pe felul în care fiecare membru al echipei încearcă să își revină după șocul cauzat de moartea prematură și brutală a lui Amber, în fața căreia fiecare medic din echipa de elită a lui House a fost neputincios. La două luni de la dispariția lui Amber, Wilson pare incapabil să își revină și decide să demisioneze.
În tot acest timp, Cuddy se străduiește din răsputeri să repare prietenia lui Wilson cu House, pe care il consideră responsabil pentru moartea iubitei sale. „Thirteen” se luptă cu boala Huntington cu care a fost diagnosticată recent și reușește să trateze un pacient care îi seamănă foarte mult.”
