Angie Bolen (Drea de Matteo) și soțul ei, Nick (Jeffrey Nordling), s-au mutat în casa perfectă, din cartierul perfect, împreună cu fiul lor, Danny (Beau Mirchoff). Dar după ce Angie dezvăluie câteva cicatrici înfiorătoare pe spate, ne dăm seama că familia Bolen are un trecut întunecat. Angie nu este, însă, singura care pune lucrurile pe jar: şi Danny, fiul lor, are un trecut sordid.
Acum, că Edie a dispărut din peisaj şi în cartier s-a mutat o nouă „nevastă disperată”, căsătoria lui Mike (James Denton) cu Susan (Teri Hatcher) este doar unul dintre momentele scandaloase din Wisteria Lane. În prima jumătate a sezonului 6, Julie (Andrea Bowen) este strangulată de un necunoscut; problemele pe care le are cu soţul ei, Orson Hodge (Kyle MacLachlan), o fac pe Bree (Marcia Cross) să continue aventura cu Karl Mayer (Richard Burgi), dar iubirea lor se termină tragic când un avion închiriat de Karl se prăbuşeşte, iar cei doi sunt răniţi în accident, alături de Orson; Gabrielle (Eva Longoria) primeşte custodia răsfăţatei nepoate a lui Carlos, adolescenta Ana Solis (Maiara Walsh), este nevoită să îi asigure Juanitei (Madison De La Garza) o educaţie la domiciliu şi ajută noua familie din cartier; Lynette (Felicity Huffman) este însărcinată în trei luni cu gemeni şi îşi dă seama că va avea 60 de ani când vor absolvi liceul; înnebunită că l-a pierdut pe Mike, Katherine (Dana Delany) este depresivă şi visează la răzbunare, având ulterior o cădere nervoasă.
În a doua jumătate a acestui sezon, Mike şi Susan Delfino au probleme financiare, iar Katherine se îndrăgosteşte de cineva neaşteptat. Lynette se împrieteneşte cu un personaj a cărui reputaţie este una de temut, Bree şi fiul pe care Rex l-a avut înainte de a o cunoaşte intră în conflict, iar misterul familiei Bolen este rezolvat.